Saturday, February 9, 2019

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Amphotericin B - Wikipedia


Amphotericin B
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Amphotericin b.png
Klinische Daten
Handelsnamen Fungizon, Mysteclin-F, andere
AHFS / Drox ] Monographie
Schwangerschaft
Kategorie

Wege der
Verwaltung 		in der Regel I.V. (nur langsame Infusion)
ATC-Code
Rechtsstatus
Rechtsstatus

  • Nur Rx, Krankenhausaufenthalt empfohlen

Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 100% (IV)
Metabolismus Niere
Eliminationszeit Halbwertzeit Anfangsphase: 24 Stunden,
zweite Phase: Ca. 15 Tage
Ausscheidung 40% gefunden im Urin nach einmaliger Kumulierung über mehrere Tage
biliare Ausscheidung auch wichtig
Identifiers
CAS-Nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
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Chemische und physikalische Daten
Formel C 47 H 73 N O O O O O
Molmasse 924.091 g · mol -1
3D-Modell (JSmol)
Schmelzpunkt 170 ° C (338 ° F)
(verifizieren)

Amphotericin B ist ein für den Ernstfall verwendetes Antimykotikum Pilzinfektionen und Leishmaniose. [1] Zu den Pilzinfektionen, die zur Behandlung verwendet werden, gehören Aspergillose, Blastomykose, Candidiasis, Coccidioidomykose und Cryptococcose. [2] Bei bestimmten Infektionen wird Flucytosin verabreicht. [3] Vene [2]

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören eine Reaktion mit Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen kurz nach der Medikamentengabe sowie Nierenprobleme. [2] Allergic s Bei Patienten mit Anaphylaxie kann es zu Anfällen kommen. [2] Zu den anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen niedriger Kaliumblut und Herzentzündungen. [1] In der Schwangerschaft scheint sie relativ sicher zu sein. [2] Effekte. [2] Es ist in der Polyen-Klasse von Medikamenten und wirkt zum Teil durch Eingriffe in die Zellmembran des Pilzes. [1][2]

Amphotericin B wurde ursprünglich aus Streptomyces nodosus im Jahre 1955 isoliert. [4] Es steht auf der Liste der wichtigsten Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die wirksamsten und sichersten Arzneimittel, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden. [5] Es ist als Generikum erhältlich. [2] Die Kosten in den Entwicklungsländern einer Behandlung als von 2010 liegt zwischen 162 und 229 US $. [1]



Medizinische Verwendungen [ edit ]


Antifungale [ edit


Eine der Hauptverwendungen von Amphotericin B behandelt einen breiten Bereich von systemischen Pilzen i infektionen. Aufgrund seiner umfangreichen Nebenwirkungen ist es häufig für schwere Infektionen bei kritisch kranken oder immungeschwächten Patienten reserviert. Es gilt als First-Line-Therapie bei invasiven Mukormykose-Infektionen, Cryptococcus-Meningitis und bestimmten Aspergillus- und Candida-Infektionen. [6][7] Es ist seit über fünfzig Jahren ein hochwirksames Medikament, da es in den Erregern eine geringe Inzidenz von Resistenzen gibt es behandelt Dies liegt daran, dass die Resistenz gegen Amphotericin B Opfer seitens des Erregers erfordert, die ihn anfällig für die Wirtsumgebung machen und zu schwach sind, um eine Infektion auszulösen. [8]


Antiprotozoal [


Amphotericin B wird häufig bei sonst nicht behandelbaren Protozoeninfektionen wie der viszeralen Leishmaniose [9] und der primären Amöbenmeningoenzephalitis verwendet. [10]


Spektrum der Anfälligkeit edit


Die Amphotericin B Anfälligkeit für eine Auswahl von medizinisch wichtigen Pilzen.


Verfügbare Formulierungen [ edit ]


Intravenös [ edit


Amphotericin B allein ist in normaler Salzlösung bei einem pH-Wert von 7 unlöslich. Daher wurden mehrere Formulierungen entwickelt, um die intravenöse Bioverfügbarkeit zu verbessern. [14] Lipidbasierte Formulierungen von Amphoteracin B sind nicht wirksamer als herkömmliche Formulierungen, obwohl es Anzeichen dafür gibt, dass Formulierungen auf Lipidbasis von Patienten möglicherweise besser vertragen werden und möglicherweise haben weniger unerwünschte Wirkungen. [15]


Deoxycholate [ edit ]


Die ursprüngliche Formulierung verwendet Natriumdeoxycholat zur Verbesserung der Löslichkeit. [12] Amphotericin B-Desoxycholat (ABD) wird intravenös verabreicht In der ursprünglichen Formulierung von Amphotericin wird es häufig als "herkömmliches" Amphotericin bezeichnet. [17]


Liposomal [ edit


Um die Verträglichkeit von Amphotericin zu verbessern, sei erwähnt Ral-Lipidformulierungen wurden entwickelt. [12] Es wurde gefunden, dass Liposomenformulierungen eine geringere Nierentoxizität aufweisen als Desoxycholat [18][19] und weniger infusionsbedingte Reaktionen. [12] Sie sind teurer als Amphotericin B-Desoxycholat. [20]

AmBisome ( LAMB) ist eine liposomale Formulierung von Amphotericin B zur Injektion und besteht aus einer Mischung aus Phosphatidylcholin, Cholesterin und Distearoylphosphatidylglycerol, die sich in wässrigem Medium spontan zu unilamellaren Vesikeln zusammenstellen, die Amphotericin B enthalten. [12][21]

Es wurde von NeXstar Pharmaceuticals (erworben von Gilead) entwickelt Wissenschaften 1999). Es wurde 1997 von der FDA zugelassen. [22] Es wird von Gilead in Europa vermarktet und an Astellas Pharma (ehemals Fujisawa Pharmaceuticals) zur Vermarktung in den USA und Sumitomo Pharmaceuticals in Japan lizenziert. Fungisome [23] ist ein generischer liposomaler Komplex von Amphotericin B, der von Lifecare Innovations of India vertrieben wird.


Lipidkomplexformulierungen [ edit ]


Eine Reihe von Lipidkomplexpräparaten ist ebenfalls erhältlich. Abelcet wurde 1995 von der FDA zugelassen. [24] Es besteht aus Amphotericin B und zwei Lipiden im Verhältnis 1: 1, die große bandartige Strukturen bilden. [12] Amphotec ist ein Komplex aus Amphotericin und Natriumcholesterylsulfat in einer 1 : 1 Verhältnis. Jeweils zwei Moleküle bilden ein Tetramer, das sich auf einem scheibenförmigen Komplex zu Spiralarmen zusammenlagert. [21] Sie wurde 1996 von der FDA zugelassen. [24]


Mündlich [


] Ein Haupthindernis für die Verwendung von Amphotericin in ressourcenarmen Umgebungen besteht darin, dass es intravenös verabreicht werden muss (außer bei topischen Anwendungen). Es gibt ein orales Präparat, das jedoch nicht im Handel erhältlich ist. [25] Die amphipathische Natur von Amphotericin zusammen mit seiner geringen Löslichkeit und Permeabilität hat wegen der geringen Bioverfügbarkeit große Hürden für die orale Verabreichung gebracht. In der Vergangenheit wurde es für Pilzinfektionen der Oberfläche des GI-Trakts wie Soor eingesetzt, es wurde jedoch durch andere Antimykotika wie Nystatin und Fluconazol ersetzt. [26]

In letzter Zeit haben jedoch neuartige nanopartikuläre Wirkstoffabgabesysteme wie AmbiOnp [19659118] Nanosuspensionen, Lipid-basierte Arzneimittelabgabesysteme, einschließlich Cochleate, selbstemulgierende Arzneimittelabgabesysteme, [28] Festlipidnanopartikel [29] und polymere Nanopartikel [30] - wie Amphotericin B in pegylierten Polylactidcoglycolide-Copolymer-Nanopartikeln. haben das Potenzial für die orale Formulierung von Amphotericin B gezeigt. [32]


Nebenwirkungen [ edit ]


Amphotericin B ist bekannt für seine schweren und möglicherweise tödlichen Nebenwirkungen. Sehr oft verursacht es kurz nach der Infusion (innerhalb von 1 bis 3 Stunden) eine schwerwiegende Reaktion, bestehend aus hohem Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Tachypnoe, Schläfrigkeit und allgemeiner Schwäche. Die gewalttätigen Schüttelfrost- und Fiebererkrankungen wurden mit dem Spitznamen "Shake and Bake" bezeichnet. [33][34] Diese Reaktion lässt manchmal mit späteren Anwendungen des Medikaments nach und kann teilweise auf Histamin-Befreiung zurückzuführen sein. Eine Erhöhung der Prostaglandinsynthese kann ebenfalls eine Rolle spielen. Diese nahezu universelle Fieberreaktion erfordert eine kritische (und diagnostisch schwierige) professionelle Entscheidung, ob das Auftreten von hohem Fieber ein neuartiges Symptom einer schnell fortschreitenden Krankheit oder nur die Wirkung des Arzneimittels ist. Um die Wahrscheinlichkeit und den Schweregrad der Symptome zu verringern, sollten die Anfangsdosen niedrig sein und langsam ansteigen. Paracetamol, Pethidin, Diphenhydramin und Hydrocortison wurden alle zur Behandlung oder Vorbeugung des Syndroms verwendet. Die prophylaktische Verwendung dieser Arzneimittel ist jedoch häufig durch den Zustand des Patienten eingeschränkt.

Intravenös verabreichtes Amphotericin B in therapeutischen Dosen wurde auch mit einer Organschädigung in Verbindung gebracht. Nierenschäden sind eine häufig berichtete Nebenwirkung und können schwerwiegend und / oder irreversibel sein. Bei liposomalen Formulierungen (wie AmBisome) wurde eine geringere Nierentoxizität berichtet, die bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung bevorzugt wird. [35][36] Die Integrität des Liposoms ist gestört, wenn es an die Pilzzellwand bindet, jedoch nicht beeinträchtigt wird die Säugerzellmembran, [37] so verringert die Assoziation mit Liposomen die Exposition der Nieren gegenüber Amphotericin B, was seine weniger nephrotoxischen Wirkungen erklärt. [38]

Außerdem hat Elektrolyt Ungleichgewichte wie Hypokalämie und Hypomagnesiämie sind auch häufig. [39] In der Leber sind erhöhte Leberenzyme und Hepatotoxizität (bis einschließlich fulminantem Leberversagen) üblich. Im Kreislaufsystem wurden verschiedene Formen von Anämie und anderen Blutdyskrasien (Leukopenie, Thrombopenie), schwere Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern) und sogar ein offenes Herzversagen berichtet. Hautreaktionen, einschließlich schwerwiegender Formen, sind ebenfalls möglich.


Wechselwirkungen [ edit ]


  • Flucytosin: Die Toxizität von Flucytosin ist erhöht und ermöglicht eine niedrigere Dosis von Amphotericin B. Amphotericin B kann auch den Eintritt von Flucystosin in die Pilzzelle durch Interferieren mit erleichtern die Permeabilität der Pilzzellenmembran.

  • Diuretika oder Cisplatin: Erhöhte Nierentoxizität und erhöhtes Risiko für Hypokaliämie

  • Kortikosteroide: Erhöhtes Risiko für Hypokaliämie

  • Zytostatika: Erhöhtes Risiko für Nierenschädigung, Hypotonie und Bronchospasmen [19] ] Andere nephrotoxische Arzneimittel (wie Aminoglykoside): Erhöhtes Risiko für schwere Nierenschäden

  • Foscarnet, Ganciclovir, Tenofovir, Adefovir: Risiko von hämatologischen und renalen Nebenwirkungen von Amphotericin B ist erhöht

  • Transfusion von Leukozyten Lungen-) Schaden tritt auf, räumt die Intervalle zwischen der Anwendung von Amphotericin B und der Transfusion ein und überwacht die Lungenfunktion

Wirkmechanismus [19659074 edit ]


Amphotericin B bindet an Ergosterol, einen Bestandteil von Pilzzellmembranen, wobei Poren gebildet werden, die ein schnelles Austreten von monovalenten Ionen verursachen (K + Na + H + und Cl - ) und nachfolgender Pilzzelltod. Dies ist die primäre Wirkung von Amphotericin B. als Antimykotikum. [40][41] Es wurde gefunden, dass der bimolekulare Amphotericin B / Ergosterol-Komplex, der diese Poren aufrechterhält, durch Van-der-Waals-Wechselwirkungen stabilisiert wird. [42] Forscher haben Beweise gefunden, dass Amphotericin B auch verursacht oxidativer Stress in der Pilzzelle, [43] es bleibt jedoch unklar, inwieweit dieser oxidative Schaden zur Wirksamkeit des Arzneimittels beiträgt. [40] Die Zugabe von Radikalfängern oder Antioxidationsmitteln kann bei einigen Spezies zu Amphotericinresistenz führen, wie Scedosporium prolificans ohne die Zellwand zu beeinträchtigen. [] Zitat erforderlich ]

Zwei Amphotericine, Amphotericin A und Amphotericin B, sind bekannt, aber nur B wird klinisch verwendet , weil es in vivo signifikant aktiver ist . Amphotericin A ist fast identisch mit Amphotericin B (mit einer C = C-Doppelbindung zwischen dem 27. und 28. Kohlenstoffatom), weist jedoch eine geringe antimykotische Aktivität auf. [14]


Mechanismus der Toxizität


Säugetier- und Pilzmembranen enthalten beide Sterole, ein primäres Membranziel für Amphotericin B. Da Säugetier- und Pilzmembranen in Struktur und Zusammensetzung ähnlich sind, ist dies ein Mechanismus, durch den Amphotericin B zelluläre Toxizität verursacht. Amphotericin B-Moleküle können sowohl in der Wirtsmembran als auch in der Pilzmembran Poren bilden. Diese Beeinträchtigung der Membransperrfunktion kann tödliche Auswirkungen haben. [43][44][45] Das Pilzsterol Ergosterol ist empfindlicher gegen Amphotericin B als Cholesterin, das übliche Säugersterol. Die Reaktivität mit der Membran hängt auch von der Sterolkonzentration ab. [46] Bakterien sind nicht betroffen, da ihre Zellmembranen keine Sterole enthalten.

Die Verabreichung von Amphotericin ist durch die Infusionstoxizität eingeschränkt. Es wird angenommen, dass dies auf die angeborene Immunproduktion von proinflammatorischen Zytokinen zurückzuführen ist. [44][47]


Biosynthese edit


Der natürliche Syntheseweg umfasst Polyketidsynthase-Komponenten. [48]
Die Kohlenstoffketten von Amphotericin B wird durch Polyketidsynthasen (PKSs) aus sechzehn C2-Acetat- und drei C3-Propionateinheiten zusammengesetzt. [49] Die Polyketid-Biosynthese beginnt mit der decarboxylierenden Kondensation einer Dicarbonsäure-Extender-Einheit mit einer Starter-Acyl-Einheit zur Bildung eines β-Ketoacyls mittlere. Die wachsende Kette wird durch eine Reihe von Claisen-Reaktionen aufgebaut. Innerhalb jedes Moduls werden die Extender-Einheiten durch Acetyltransferase (AT) auf die aktuelle ACP-Domäne geladen. Die ACP-gebundene Elongationsgruppe reagiert in einer Claisen-Kondensation mit der KS-gebundenen Polyketidkette. Ketoreductase (KR) -, Dehydratase (DH) - und Enoylreduktase (ER) - Enzyme können ebenfalls vorhanden sein, um Alkohol, Doppelbindungen oder Einfachbindungen zu bilden. [50] Nach der Cyclisierung wird der Makrolactonkern durch Hydroxylierung, Methylierung und Glycosylierung weiter modifiziert. Die Reihenfolge dieser Prozesse ist unbekannt.

Biosynthese von Amphotericin B


Geschichte edit


Es wurde ursprünglich aus Streptomyces nodosus einem filamentösen Bakterium, extrahiert. am Squibb-Institut für medizinische Forschung aus Kulturen eines unbeschriebenen Streptomyceten, der aus dem in der Region Orinoco River in Venezuela gesammelten Boden isoliert wurde. [14] Aus der Bodenkultur wurden zwei antimykotische Substanzen isoliert, Amphotericin A und Amphotericin B, aber B hatte bessere Antimykotika Aktivität. Es war jahrzehntelang die einzige wirksame Therapie gegen invasive Pilzkrankheiten, bis die Entwicklung der Azol-Antimykotika Anfang der 1980er Jahre begann. [16]

Ihre vollständige Stereostruktur wurde 1970 durch eine Röntgenstrukturstruktur bestimmt des N-Iodacetylderivats. [51] Die erste Synthese der natürlich vorkommenden enantiomeren Form der Verbindung wurde 1987 von KC Nicolaou erzielt. [52]


Society and culture [


[ edit ]


Es ist eine Untergruppe der Makrolid-Antibiotika und weist ähnliche Strukturelemente auf. [53] Derzeit ist das Medikament in vielen Formen erhältlich. Entweder "konventionell" komplexiert mit Natriumdesoxycholat (ABD), als Cholesterylsulfatkomplex (ABCD), als Lipidkomplex (ABLC) und als liposomale Formulierung (LAMB). Die letzteren Formulierungen wurden entwickelt, um die Verträglichkeit zu verbessern und die Toxizität zu verringern, sie können jedoch erheblich andere pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zu herkömmlichem Amphotericin B zeigen. [12]


Namen edit


Der Name Amphotericin stammt aus dem Die amphoteren Eigenschaften der Chemikalie. [ Zitat benötigt ]

Es ist im Handel bekannt als: Fungilin, Fungizon, Abelcet, AmBisome, Fungisome, Amphocil, Amphotec, Halizon [1965918] edit ]


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