Saturday, February 9, 2019

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Methylphenidat - Wikipedia



Stimulanzienmittel



Methylphenidate vertrieben unter den Handelsnamen ua Ritalin ein Stimulans, das zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Narkolepsie verwendet wird. [1] ein Medikament der ersten Wahl für ADHS. [1] Es wird oral eingenommen oder auf die Haut aufgetragen. [1] Unterschiedliche Formulierungen haben unterschiedliche Wirkungsdauern. [1]

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Schlafstörungen, Angstzustände und Gewichtsverlust. [19659007] Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen Psychosen, allergische Reaktionen, verlängerte Erektionen, Missbrauch und Herzprobleme. [1] Es wird angenommen, dass Methylphenidat wirkt, indem es die Wirkung von Katecholaminen im Gehirn verbessert. [4] Dies erreicht es, indem es Dopamin und Noradrenalin blockiert Wiederaufnahme durch Neuronen. [5][4] Methylphenidat ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS) der Phenethylamin- und Piperidin-Klassen. [6][1]

Methylphenidat wurde erstmals 1944 hergestellt und war für die medizinische Verwendung zugelassen e USA in 1955. [1][7] Es wurde ursprünglich von CIBA, jetzt Novartis Corporation, verkauft. [7] Schätzungen zufolge wurden im Jahr 2013 weltweit 2,4 Milliarden Dosen Methylphenidat eingenommen. [8] Etwa 80% davon wurden von Menschen eingenommen In den Vereinigten Staaten ist es das 47 am meisten verschriebene Medikament in diesem Land. [8][9] Es ist als Generikum erhältlich. [1] In den Vereinigten Staaten betragen die Großhandelskosten der Formulierung mit sofortiger Freisetzung ab 0,30 US-Dollar pro Dosis 2018. [10]




Methylphenidat wird am häufigsten zur Behandlung von ADHS und Narkolepsie verwendet. [11]


Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung [ edit


Methylphenidat wird zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung verwendet. [12] Der Zusatz einer Verhaltensmodifikationstherapie kann zusätzliche Vorteile auf das Behandlungsergebnis haben. [13][14] Die Dosierung kann variieren und wird auf die Wirkung titriert. [15]

Der kurzfristige Nutzen und die Kostenwirksamkeit von Methylphenidat sind unterschiedlich Gut etabliert. [16][17] Darüber hinaus haben Reviews die Sicherheit und Wirksamkeit der Stimulanzien für ADHS-Patienten über mehrere Jahre hinweg bestätigt. [18][19][19][20] Das genaue Ausmaß der durch die Methylphenidat-Behandlung hervorgerufenen Verbesserungen der ADHS-Symptome und der Lebensqualität bleibt ungewiss Stand: November 2015. [21]

Ungefähr 70% der Patienten, die diese Stimulanzien anwenden, sehen Verbesserungen der ADHS-Symptome. [22][23] Kinder mit ADHS, die Stimulanzien einnehmen, haben im Allgemeinen bessere Beziehungen zu Gleichaltrigen und Familienmitgliedern, [18][22] haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse sind weniger ablenkbar und impulsiv und haben eine längere Aufmerksamkeitsspanne. [18][22] Menschen mit ADHS haben ein erhöhtes Risiko für Störungen des Substanzkonsums, und stimulierende Medikamente verringern dieses Risiko. [24][25] Einige Studien weisen darauf hin, dass seit der ADHS-Diagnose die Diagnose signifikant ansteigt In der ganzen Welt kann die Verwendung des Arzneimittels in einigen Bevölkerungsgruppen mit ADHS mehr Schaden als Nutzen verursachen. [26] Dies gilt für Personen, die p Möglicherweise tritt möglicherweise ein anderes Problem auf und wird mit ADHS falsch diagnostiziert. [26] Personen in dieser Kategorie können dann negative Nebenwirkungen des Arzneimittels erfahren, die ihren Zustand verschlechtern, und es für sie schwieriger machen, eine angemessene Betreuung zu erhalten, als Anbieter in ihrer Umgebung glauben, dass die Medikamente ausreichend sind und das Problem beim Benutzer liegt. [26] Methylphenidat ist nicht für Kinder unter sechs Jahren zugelassen. [27][28]


Narkolepsie [ edit ]


Narcolepsy, a Eine chronische Schlafstörung, die durch übermßige Tagesmüdigkeit und unkontrollierbaren Schlaf gekennzeichnet ist, wird hauptsächlich mit Stimulanzien behandelt. Methylphenidat gilt als wirksam bei der Steigerung von Wachsamkeit, Wachsamkeit und Leistung. [29] Methylphenidat verbessert die Somnolenzmessungen bei standardisierten Tests, wie dem Multiple Sleep Latency Test (MSLT), aber die Leistungsfähigkeit verbessert sich nicht auf einem Niveau, das mit gesunden Kontrollen vergleichbar ist. [19659038] Andere medizinische Anwendungen [ edit ]

Methylphenidat kann auch für die Off-Label-Verwendung in behandlungsresistenten Fällen von bipolaren Störungen und schwerer Depression verschrieben werden. [31] Es kann auch die Depression verbessern in mehreren Gruppen, einschließlich Schlaganfall, Krebs und HIV-positiven Patienten. [32] Die Verwendung von Stimulanzien wie Methylphenidat bei behandlungsresistenter Depression ist jedoch umstritten. [33] Stimulanzien haben möglicherweise weniger Nebenwirkungen als trizyklische Antidepressiva Ältere und medizinisch Kranke. [34] Bei Patienten mit terminalem Krebs kann Methylphenidat verwendet werden, um Opioid-induzierte Somnolenz entgegenzuwirken, um das Analgetikum zu verstärken Auswirkungen von Opioiden, zur Behandlung von Depressionen und zur Verbesserung der kognitiven Funktion. [35]


Leistungssteigerung [ ]


. Im Jahr 2015 wurde festgestellt, dass therapeutische Dosen von Amphetamin und Methylphenidat noch bescheiden sind eindeutige Verbesserungen der Wahrnehmung, einschließlich Arbeitsgedächtnis, episodisches Gedächtnis und inhibitorische Kontrolle, bei normalen gesunden Erwachsenen; [36][37] Es ist bekannt, dass die kognitionssteigernden Wirkungen dieser Arzneimittel durch die indirekte Aktivierung beider Dopaminrezeptoren D auftreten 1 und Adrenozeptor α 2 im präfrontalen Kortex. [36] Methylphenidat und andere ADHS-Stimulanzien verbessern auch die Auffälligkeit von Aufgaben und erhöhen die Erregung. [38][39] Stimulanzien wie Amphetamin und Methylphenidat können die Leistung bei schwierigen und langweiligen Aufgaben verbessern [40][38][39] und werden von einigen Studenten als Studien- und Testhilfehilfe verwendet. [41][26] Basierend auf Studien des selbst gemeldeten Konsums illegaler Stimulanzien, des leistungssteigernden Einsatzes anstelle von uns e als Erholungsmedikament ist der Hauptgrund, warum Schüler Stimulanzien verwenden. [42]

Übermäßige Dosen von Methylphenidat oberhalb des therapeutischen Bereichs können das Arbeitsgedächtnis und die kognitive Kontrolle beeinträchtigen. [38][39] Wie Amphetamin und Bupropion erhöht Methylphenidat die Ausdauer und Ausdauer beim Menschen vor allem durch Wiederaufnahmehemmung von Dopamin im Zentralnervensystem. [43] Ähnlich wie der Verlust der kognitiven Verbesserung bei Verwendung großer Mengen können hohe Dosen Methylphenidat Nebenwirkungen verursachen, die die sportliche Leistungsfähigkeit beeinträchtigen, wie Rhabdomyolyse und Hyperthermie. [44] ] Während die Literatur darauf hindeutet, dass die Erkenntnis verbessert werden könnte, sind sich die meisten Autoren einig, dass die Verwendung des Medikaments als Erholungshilfe ohne ADHS-Diagnose die GPA nicht wirklich verbessert. [26] Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass Studenten, die das Medikament zum Studieren verwenden, dies nicht tun möglicherweise selbstmedizinisch für möglicherweise tiefer liegende zugrunde liegende Probleme. [26]


Kontraindikationen [ bearbeiten [1 9459031]]


Methylphenidat ist kontraindiziert für Personen, die Monoaminoxidase-Inhibitoren (z. B. Phenelzin und Tranylcypromin) oder Personen mit Bewegung, Tics oder Glaukom oder eine Überempfindlichkeit gegen in Methylphenidat-Arzneimitteln enthaltene Inhaltsstoffe verwenden. [45]

The US FDA gibt Methylphenidat eine Schwangerschaftskategorie von C, und Frauen wird geraten, das Medikament nur zu verwenden, wenn der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. [46] Es wurden nicht genügend Tier- und Humanstudien durchgeführt, um die Wirkung von Methylphenidat auf die Entwicklung des Fötus eindeutig zu belegen. Im Jahr 2007 umfasste die empirische Literatur 63 Fälle von pränataler Methylphenidat-Exposition in drei empirischen Studien. [47]


Unerwünschte Wirkungen [ edit ]


Suchtexperten in Psychiatrie, Chemie, Pharmakologie, Forensik, Epidemiologie sowie polizeiliche und juristische Dienste, die an der Analyse von 20 beliebten Freizeitdrogen beteiligt sind. Methylphenidat wurde auf Rang 13 eingestuft, auf Platz 12 bei körperlicher Schädigung und auf Platz 18 bei sozialer Schädigung. [48]

Methylphenidat wird im Allgemeinen gut vertragen. [49][50] Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit, die größer als die von Placebo ist, sind Appetitverlust, trockener Mund und Angst Nervosität, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Gastrointestinale Nebenwirkungen können Bauchschmerzen und Gewichtsverlust einschließen. Nebenwirkungen des Nervensystems können Akathisie (Erregung / Unruhe), Reizbarkeit, Dyskinesie (Tics), Lethargie (Schläfrigkeit / Ermüdung) und Schwindel sein. Zu den kardialen Nebenwirkungen zählen Herzklopfen, Änderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz (normalerweise mild), Tachykardie (schnelle Herzfrequenz im Ruhezustand) und das Raynaud-Phänomen (verminderte Durchblutung der Hände und Füße). [51] Zu den ophthalmologischen Nebenwirkungen können verwaschene Wirkungen zählen Visionen und trockene Augen mit weniger häufig auftretenden Berichten über Diplopie und Mydriasis. [52] Andere Nebenwirkungen können Depressionen, emotionale Labilität, Verwirrung und Bruxismus sein. Hyperhidrose (vermehrtes Schwitzen) ist häufig. Schmerzen in der Brust werden selten beobachtet. [53]

Es gibt einige Anzeichen für leichte Abnahme der Wachstumsrate bei längerer Behandlung bei Kindern, aber es wurde kein ursächlicher Zusammenhang festgestellt und die Abnahme scheint nicht langfristig zu bestehen. [54] Hypersensibilität (einschließlich Haut) Manchmal wird über Hautausschlag, Urtikaria und Fieber berichtet. Das Daytrana-Pflaster hat eine viel höhere Hautreaktion als orales Methylphenidat. [55]

Methylphenidat kann die Psychose bei psychotischen Patienten verschlimmern und wurde in sehr seltenen Fällen mit dem Auftreten neuer psychotischer Symptome in Verbindung gebracht. [56] Es sollte verwendet werden mit Vorsicht bei Patienten mit bipolarer Störung aufgrund einer möglichen Auslösung von Manie oder Hypomanie. [57] Es wurde sehr selten über Suizidgedanken berichtet, aber Beweise stützen keinen Zusammenhang. [54] Gelegentlich wird über Logorrhoe berichtet. Libido-Störungen, Desorientierung und Halluzinationen werden sehr selten berichtet. Priapismus ist ein sehr seltenes unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise schwerwiegend sein kann. [58]

Von der USFDA in Auftrag gegebene Studien aus dem Jahr 2011 weisen darauf hin, dass bei Kindern, jungen Erwachsenen und Erwachsenen kein Zusammenhang zwischen schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (plötzlicher Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall) besteht ) und die medizinische Verwendung von Methylphenidat oder anderen ADHD-Stimulanzien. [59]

Da einige Nebenwirkungen nur bei chronischer Anwendung von Methylphenidat auftreten können, wird eine ständige Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen. [60]


Overdose [[19456529] edit ]


Die Symptome einer mittelschweren akuten Überdosis von Methylphenidat entstehen hauptsächlich durch Überstimulation des Zentralnervensystems; Zu diesen Symptomen zählen: Erbrechen, Erregung, Zittern, Hyperreflexie, Muskelzucken, Euphorie, Verwirrung, Halluzinationen, Delirium, Hyperthermie, Schwitzen, Flushing, Kopfschmerz, Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Hypertonie, Mydriasis und Trockenheit der Schleimhäute. 19659081] Bei einer schweren Überdosierung können Symptome wie Hyperpyrexie, sympathomimetisches Toxidrom, Krämpfe, Paranoia, Stereotypie (repetitive Bewegungsstörung), schneller Muskelabbau, Koma und Kreislaufkollaps auftreten. [44][61][62] Eine Methylphenidat-Überdosierung ist bei entsprechender Vorsicht selten tödlich. [62] Nach Injektionen von Methylphenidat-Tabletten in eine Arterie wurden über schwere toxische Reaktionen mit Abszess und Nekrose berichtet. [63]

Bei einer Überdosierung von Methylphenidat werden typischerweise Benzodiazepine mit Antipsychotika, α-Adrenozeptor-Agonisten und Propofol als Zweitmittel verabreicht -line-Therapien. [62]


Sucht und Abhängigkeit [ edit ]


Pharmakologische Texte beschreiben Methylphenidat als Stimulans mit Effekten, Suchthaftigkeit und Abhängigkeitshaftung, ähnlich wie Amphetamin, eine Verbindung mit mäßiger Haftung unter Suchtmitteln. [66][67] Dementsprechend sind Sucht und psychologische Abhängigkeit möglich und wahrscheinlich bei Methylphenidat wird in hohen Dosen als Erholungsmedikament verwendet. [67][68] Wenn Stimulanzien oberhalb des medizinischen Dosisbereichs verwendet werden, sind sie mit der Entwicklung einer stimulierenden Psychose assoziiert. [69] Wie bei allen Suchtmitteln ist die Überexpression von ΔFosB in Medium Spiny D1-Typ Neuronen im Nucleus accumbens sind mit der Methylphenidatsucht verbunden. [68][70]

Methylphenidat hat einige Vorteile als Ersatztherapie für Personen gezeigt, die von Methamphetamin abhängig sind und auf diese angewiesen sind. [71] Methylphenidat und Amphetamin wurden als chemischer Ersatz für die Behandlung untersucht von Kokainabhängigkeit [72][73][74][75] auf dieselbe Weise wie Methadon als Ersatzmann verwendet wird t Droge für die körperliche Abhängigkeit von Heroin. Seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kokain- oder Psychostimulans-Sucht oder psychologischer Abhängigkeit ist nicht belegt, und weitere Forschungen sind erforderlich. [76]


Biomolekulare Mechanismen



Methylphenidat hat das Potenzial, Euphorie hervorzurufen zu seiner pharmakodynamischen Wirkung (dh Dopamin-Wiederaufnahmehemmung) im Belohnungssystem des Gehirns. [70] Bei therapeutischen Dosen aktivieren ADHD-Stimulanzien das Belohnungssystem oder insbesondere den Belohnungsweg nicht ausreichend in dem Ausmaß, das erforderlich ist, um einen anhaltenden Anstieg des Wachstums zu bewirken ΔFosB-Genexpression in den D1-Typ-Medium spiny Neuronen des Nucleus accumbens; [67][70][77] Demzufolge ist die Verwendung von Methylphenidat, wenn es wie in Dosen, die üblicherweise für die Behandlung von ADHD verschrieben werden, verabreicht wird, nicht in der Lage, eine Sucht zu verursachen. [67][70][77] Wenn jedoch Methylphenidat in ausreichend hohen Erholungsdosen über einen bioverfügbaren Verabreichungsweg (z. B. Insufflation oder intravenöse Verabreichung) verwendet wird, a verabreicht), insbesondere für die Verwendung des Arzneimittels als Euphoriant, reichert sich ΔFosB im Nucleus accumbens an. [67][70] Daher führt die regelmäßige Verwendung von Methylphenidat zur Freizeit in hohen Dosen zu einer ΔFosB-Überexpression in D1-Typ-Neuronen Dies löst anschließend eine Reihe von Gentranskriptions-vermittelten Signalkaskaden aus, die eine Sucht auslösen. [70][77][78]


Interactions [


. Methylphenidat kann den Metabolismus von Cumarin-Antikoagulanzien, bestimmten Antikonvulsiva, und einigen hemmen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer). Die gleichzeitige Verabreichung kann Dosisanpassungen erforderlich machen, möglicherweise unterstützt durch Überwachung der Plasmakonzentration von Medikamenten. [50] Es gibt mehrere Fälle von Methylphenidat, das ein Serotonin-Syndrom induziert, zusammen mit Antidepressiva. [79][80][81][82]

Wenn Methylphenidat mit Ethanol zusammen verabreicht wird, liegt ein Metabolit namens Ethylphenidat vor gebildet durch hepatische Umesterung, [83][84] ähnlich der hepatischen Bildung von Cocaethylen aus Kokain und Alkohol. Die reduzierte Potenz von Ethylphenidat und seine geringe Bildung bedeutet, dass es bei therapeutischen Dosen nicht zum pharmakologischen Profil beiträgt und selbst bei Überdosierungsfällen bleiben die Ethylphenidat-Konzentrationen vernachlässigbar. [85][84]

Die Koingestion von Alkohol (Ethanol) erhöht auch die Blutplasmaspiegel von d-Methylphenidat um bis zu 40%. [86]

Lebertoxizität durch Methylphenidat ist extrem selten, aber nur wenige Beweise legen nahe, dass die Einnahme von β-adrenergen Agonisten mit Methylphenidat das Risiko für eine Lebertoxizität erhöhen kann. [87]


Pharmacology edit ]


Pharmacodynamics [ edit ]














































Bindungsprofil [88][89][90]
Neurotransmitter
transporter
 Maßnahme
(Einheiten)
 dl-MPH
d-MPH
L-MPH
DAT
 K i ( nM )
 121
 161
 2250
IC 50 ( nM )
 20
 23
 1600
NET
 K i (nM)
 788
 206
> 10000
IC 50 (nM)
 51
 39
 980
19659128] SERT
 K i (nM)
> 10000
> 10000
> 6700
IC 50 (nM)
 -
> 10000
> 10000
GPCR
 Maßnahme
(Einheiten)
 dl-MPH
d-MPH
L-MPH
5-HT 1A
K i ( nM )
 5000
 3400
> 10000
IC 50 ( nM )
 10000
 6800
> 10000
5-HT 2B
K i (nM)
> 10000
 4700
> 10000
IC 50 (nM)
> 10000
 4900
> 10000

Methylphenidat ist ein häufig verschriebenes Psychostimulans und wirkt durch die Steigerung der Aktivität des Zentralnervensystems. [85] Es bewirkt Effekte wie das Erhöhen oder Aufrechterhalten der Wachsamkeit, die Bekämpfung von Müdigkeit und die Verbesserung der Aufmerksamkeit. [91] Aktuelle ADHD-Modelle legen dies nahe es ist mit funktionellen Beeinträchtigungen in einigen Neurotransmittersystemen des Gehirns, insbesondere mit Dopamin und Noradrenalin, verbunden. [92] Dies beinhaltet eine beeinträchtigte Dopamin-Neurotransmission in den mesokortikalen und mesolimbischen Bahnen und die Neurotransmission von Norepinephrin in der präfrontalen Kortex- und Locus-Co-Linie B. Methylphenidat und Amphetamin können bei der Behandlung von ADHS wirksam sein, da sie die Neurotransmitteraktivität in diesen Systemen erhöhen. [92]

Methylphenidat wirkt hauptsächlich als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI). Es ist ein Benzylpiperidin- und Phenethylaminderivat, das auch einen Teil seiner Grundstruktur mit Katecholaminen teilt.

Methylphenidat ist am aktivsten bei der Modulation von Dopamin (DA) und in geringerem Maße von Noradrenalin. [93] Methylphenidat bindet an Dopamin-Transporter (DAT) und Norepinephrin-Transporter und blockiert sie. [94] Dopamin, was zu der Hypothese führt, dass Methylphenidat die basale Dopaminaktivität verstärkt, was zu einer Reaktion bei Personen mit niedriger DA-Basisaktivität führt. [95] Im Durchschnitt bewirkt Methylphenidat einen 3–4-fachen Anstieg von Dopamin und Norepinephrin im Striatum und im prästrontalen Kortex. 19659179] Untersuchungen der Magnetresonanztomographie (MRI) legen nahe, dass eine Langzeitbehandlung mit ADHD-Stimulanzien (insbesondere Amphetamin und Methylphenidat) Abnormalitäten in der Gehirnstruktur und -funktion verringert, die bei Patienten mit ADHD gefunden werden. [97] [98] [99]

Sowohl Amphetamin als auch Methylphenidat sind überwiegend dopaminerge Wirkstoffe, jedoch die Die Wirkmechanismen sind unterschiedlich. Methylphenidat wirkt als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, während Amphetamin sowohl Freisetzungsmittel als auch Wiederaufnahmehemmer für Dopamin und Noradrenalin ist. Der Wirkmechanismus von Methylphenidat bei der Freisetzung von Dopamin und Norepinephrin unterscheidet sich grundlegend von den meisten anderen Phenethylaminderivaten, da davon ausgegangen wird, dass Methylphenidat die neuronale Zündrate erhöht [100][101][102][103] während Amphetamin die Feuerrate verringert, aber die Freisetzung von Monoamin dadurch bewirkt Umkehrung des Flusses der Monoamine durch Monoamintransporter über verschiedene Mechanismen, ua Aktivierung von TAAR1 und Modulation der VMAT2-Funktion. [104][105][106] Der unterschiedliche Wirkungsmechanismus zwischen Methylphenidat und Amphetamin bewirkt, dass Methylphenidat die Wirkung von Amphetamin auf Monoamin hemmt Transporter, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden [104]

Methylphenidat hat sowohl Dopamin-Transporter als auch Noradrenalin-Transporter-Bindungsaffinität, wobei die Dextromethylphenidat-Enantiomere eine ausgeprägte Affinität für den Norepinephrin-Transporter aufweisen. Sowohl das dextrorotare als auch das levorotare Enantiomer wiesen eine Rezeptoraffinität für die serotonergen Subtypen 5HT 1A und 5HT 2B auf, obwohl eine direkte Bindung an den Serotonin-Transporter nicht beobachtet wurde. [90] Es wurde eine Bindung des d-Threuenantiomers an den 5HT 1A -Rezeptor gefunden, jedoch keine signifikante Aktivität am 5HT 2B -Rezeptor. [107]

Methylphenidate May Neuronen vor den neurotoxischen Wirkungen der Parkinson-Krankheit und des Methamphetaminmissbrauchs schützen. [108] Der hypothetische Mechanismus der Neuroprotektion beruht auf der Hemmung von Methamphetamin / DAT-Interaktionen und der Verringerung des zytosolischen Dopamins, was zu einer verminderten Produktion von Dopamin-verwandten reaktiven Sauerstoffspezies führt. [109]

Die dextrorotaren Enantiomere sind signifikant potenter als die levorotaren Enantiomere, und einige Medikamente enthalten daher nur Dexmethylphenidat [93]

Methylphenidat wurde bei Ratten als Sigma-1-Rezeptor-Agonist identifiziert. [110]


Pharmacokinetics



eine Bioverfügbarkeit von 11–52% mit einer Wirkungsdauer von 2–4 Stunden für die sofortige Freisetzung (z Ritalin), 3–8 Stunden für verzögerte Freisetzung (d. H. Ritalin SR) und 8–12 Stunden für verlängerte Freisetzung (d. H. Concerta). Die Halbwertszeit von Methylphenidat beträgt 2 bis 3 Stunden, je nach Individuum. Die maximale Plasmazeit wird nach etwa 2 Stunden erreicht. [2] Methylphenidat hat eine niedrige Plasmaproteinbindung von 10-33% und ein Verteilungsvolumen von 2,65 l / kg. [111]

Dextromethylphenidate ist viel bioverfügbarer als Levomethylphenidat, wenn es oral verabreicht wird, und ist in erster Linie für die Psychoaktivität von racemischem Methylphenidat verantwortlich. [2]

Entgegen der Erwartung nimmt die Einnahme von Methylphenidat mit einer Mahlzeit Resorption ein. [112]

Methylphenidat wird durch CES1A1, Enzyme in der Leber, in Ritalinsäure umgewandelt. Dextromethylphenidat wird selektiv langsamer als Levomethylphenidat metabolisiert. [113] 97% des metabolisierten Arzneimittels werden mit dem Urin ausgeschieden, zwischen 1 und 3% mit den Fäzes. Eine kleine Menge von weniger als 1% des Arzneimittels wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. [111]


Chemistry [ edit



Vier Isomere von Methylphenidat sind seitdem möglich Molekül hat zwei Chiralitätszentren. Ein Paar von Threoisomeren und ein Paar von Erythro werden unterschieden, von denen hauptsächlich d-Threomethylphenidat die pharmakologisch gewünschten Wirkungen zeigt. [93][114] Die Erythrodiereereomere sind pressor Amine, eine Eigenschaft, die mit dem Threo nicht geteilt wird Diastereomere. Als das Medikament zum ersten Mal eingeführt wurde, wurde es als 4: 1-Gemisch von Erythro: Threo-Diastereomeren verkauft, später wurde es jedoch so formuliert, dass es nur die Threo-Diastereomere enthielt. "TMP" bezieht sich auf ein Threoprodukt, das keine Erythrodiestereomere enthält, d. H. (±) -threo-Methylphenidat. Da die Threoisomere energetisch bevorzugt sind, lassen sich unerwünschte Erythroisomere leicht epimerisieren. Das Medikament, das nur rechtsdrehendes Methylphenidat enthält, wird manchmal als d-TMP bezeichnet, obwohl dieser Name nur selten verwendet wird und viel häufiger als Dexmethylphenidat, d-MPH oder d-Threo-methylphenidat bezeichnet wird. Eine Übersicht über die Synthese von enantiomerer Reinheit (2 R 2 ' R ) - (+) - threo -Methylphenidat-Hydrochlorid wurde veröffentlicht. [115]


Methylphenidatsynthese

Methylphenidatsynthesegrafik
Methode 1: Methylphenidat-Präparation, erläutert von Axten et al. (1998) [116] über die Bamford-Stevens-Reaktion.
Methylphenidatsynthesegraphik
Methode 2: Klassische Methylphenidatsynthese [117]
Methylphenidatsynthesegraphik
Methode 3: Eine andere Synthese Weg von Methylphenidat, der die Darzens-Reaktion anwendet, um Aldehyd als Zwischenprodukt zu erhalten. Dieser Weg ist für seine Selektivität von Bedeutung.

Nachweis in biologischen Flüssigkeiten [ edit ]


Die Konzentration von Methylphenidat oder Ritalinsäure, ihrem Hauptmetaboliten, kann in Plasma, Serum oder Blut quantifiziert werden Vollblut zur Überwachung der Compliance bei Patienten, die das Medikament therapeutisch erhalten, zur Bestätigung der Diagnose potenzieller Vergiftungsopfer oder zur Unterstützung der forensischen Untersuchung bei einer tödlichen Überdosierung. [118]


History edit ]]


Methylphenidat wurde erstmals 1944 hergestellt, [119] und wurde 1954 als Stimulans identifiziert. [120]

Methylphenidat wurde von Ciba (jetzt Novartis), Chemiker Leandro Panizzon, synthetisiert. Er benannte die Droge nach seiner Frau, genannt Rita, die Ritalin benutzte, um niedrigen Blutdruck auszugleichen. [121]

Ursprünglich wurde sie als Mischung zweier Racemate vermarktet, 80% (±) - Erythro und 20% (±) -threo. Nachfolgende Studien der Racemate zeigten, dass die zentrale stimulierende Aktivität mit dem Threo-Racemat zusammenhängt und sich auf die Trennung und Umwandlung des Erythro-Isomers in das aktivere Threo-Isomer konzentrierte. [122] [124]

Methylphenidat wurde zuerst verwendet, um durch Barbiturat induziertes Koma, Narkolepsie und Depression zu mildern. [125] Es wurde später zur Behandlung von Gedächtnisstörungen bei älteren Menschen verwendet. [126] Beginn In den 1960er Jahren wurde es verwendet, um Kinder mit ADHS auf der Grundlage früherer Arbeiten zu behandeln, angefangen mit den Untersuchungen des amerikanischen Psychiaters Charles Bradley [127] über die Verwendung von Psychostimulanzien wie Benzedrine, die dann als "schlecht angepasste Kinder" bezeichnet wurden. [128] Produktion und Verschreibung von Methylphenidat stiegen in den 1990er Jahren vor allem in den Vereinigten Staaten erheblich an, da die ADHS-Diagnose besser verstanden und allgemeiner im medizinischen und psychischen Gesundheitswesen anerkannt wurde [129]

Im Jahr 2000 erhielt die ALZA Corporation die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Vermarktung von "Concerta", einer Form mit verlängerter Freisetzung von Methylphenidat. [130] Siehe "Extended- Weitere Informationen zu Concerta finden Sie in diesem Artikel.


Gesellschaft und Kultur [ edit ]


Namen [ edit


Deutsche Marke "Ritalin" Methylphenidat

die Vereinigten Staaten, Mexiko, Spanien, Schweden, Pakistan und Indien. Es wird auch in Kanada, Australien, dem Vereinigten Königreich, Spanien, Deutschland, Belgien, Brasilien, Portugal, Argentinien, Thailand und einigen anderen europäischen Ländern verkauft (wenn auch in viel geringeren Mengen als in den Vereinigten Staaten). Markennamen für Methylphenidat umfassen Ritalin, Concerta, Inspiral, Addwize, Aptensio, Biphentin, Daytrana, Equasym, Medikinet, Metadat, Methylin und Quillivant. Generische Formen werden von zahlreichen Pharmaunternehmen auf der ganzen Welt hergestellt.


Verfügbare Formen [ edit ]


Im Uhrzeigersinn von oben: Konzerta 18 mg, Medikinet 5 mg, Methylphenidat TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 30 mg.

Methylphenidat ist in zahlreichen Formen erhältlich, und ein Arzt wird die geeignete Formulierung des Arzneimittels festlegen, die auf der Grundlage der Anamnese, der Erfahrungen des Arztes bei der Behandlung anderer Patienten mit Methylphenidat-Produkten und der Produktpreisgestaltung / -verfügbarkeit verschrieben werden soll. Gegenwärtig verfügbare Formen umfassen eine Vielzahl von Tabletten und Kapseln, ein transdermales Matrixsystem (transdermales Pflaster) auf Klebstoffbasis und eine Suspension zum Einnehmen (flüssiger Sirup).

Das als Dexmethylphenidat bezeichnete dextrorotare Enantiomer von Methylphenidat wird als Generika und unter den Markennamen Focalin und Attenade sowohl als sofort freisetzende als auch als verlängerte Freisetzung angeboten. Es kann unter Umständen anstelle von Methylphenidat verschrieben werden, hat jedoch bei gleichwertigen Dosierungen keine signifikanten Vorteile und wird daher manchmal als Beispiel für ein immergrüniges Medikament betrachtet. [131]


Sofortfreisetzung [ ]


Strukturformel für die Substanz unter der Ritalin-Tablettenserie. (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) Das Verteilungsvolumen betrug 2,65 ± 1,11 l / kg für d-Methylphenidat und 1,80 ± 0,91 l / kg für l-Methylphenidat nach Schlucken der Ritalin-Tablette. [132]

Methylphenidat war ursprünglich als racemische Gemischformulierung mit sofortiger Freisetzung unter dem Markennamen Ritalin von Novartis erhältlich, obwohl inzwischen eine Vielzahl von Generika erhältlich ist, einige unter anderen Markennamen. Generische Markennamen umfassen Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadat, Methylin, Penid, Tranquilyn und Rubifen.


Extended-release [ edit ]


Strukturformel für die Substanz in der Concerta-Tablette. Nach der Verabreichung von CONCERTA® betrugen die Plasmakonzentrationen des l-Isomers etwa 1/40 der Plasmakonzentrationen des d-Isomers. [133]

Methylphenidat-Produkte mit verlängerter Freisetzung umfassen:


Concerta-Tabletten sind mit den Buchstaben "ALZA" gekennzeichnet und werden gefolgt von "18", "27", "36" oder "54", bezogen auf die mg-Dosierungsstärke. Etwa 22% der Dosis sind sofort freigesetzt, [143] und die restlichen 78% der Dosis werden 10-12 Stunden nach der Einnahme freigesetzt, wobei die ersten 6 bis 7 Stunden anfänglich erhöht werden und der freigesetzte Wirkstoff abfällt. [144]

Ritalin LA-Kapseln sind mit den Buchstaben "NVR" (Abkürzung: Novartis) gekennzeichnet und werden gefolgt von: "R20", "R30" oder "R40", je nach mg) Dosierungsstärke. Ritalin LA [51] bietet zwei Standarddosen - die Hälfte der Gesamtdosis wird sofort freigesetzt und die andere Hälfte vier Stunden später. Insgesamt ist jede Kapsel etwa acht Stunden wirksam.

Metadat CD-Kapseln enthalten zwei Arten von Perlen; 30% sind sofortige Freisetzung, und die anderen 70% sind gleichmäßig anhaltende Freisetzung. [145]

Bei Quillivant XR handelt es sich um eine Suspension zur verzögerten Freisetzung (nach Rekonstitution mit Wasser): 25 mg pro 5 ml ( 5 mg pro ml). Es wurde von Pfizer entwickelt und patentiert. Das Medikament ist in verschiedenen Größen von 60 ml bis 180 ml erhältlich (nach Rekonstitution). Jede Flasche wird mit dem Medikament in Pulverform verschickt, das ungefähr 20% Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung und 80% verlängerter Freisetzung enthält, zu dem der Apotheker Wasser in einer Menge hinzufügen muss, die dem Gesamtvolumen der Flasche entspricht. Die Flasche muss vor der Verabreichung über die mitgelieferte orale Spritze zehn Sekunden lang kräftig geschüttelt werden. [146]


Cost [ edit ]



Generisches Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung ist relativ kostengünstig. The average wholesale cost is about US$0.15 per defined daily dose (retail pharmacies normally charge more).[147] However, the most expensive brand-name extended-release tablets may retail for as much as $12.40 per defined daily dose.[148]

There are two main reasons for this price difference:


  • Generic formulations are less expensive than brand-name formulations.

  • Immediate-release tablets are less expensive than 8-hour extended-release tablets, which are much less expensive than 12-hour extended-release tablets.

Legal status[edit]


Legal warning printed on Ritalin packaging

  • Internationally, methylphenidate is a Schedule II drug under the Convention on Psychotropic Substances.[149]

  • In the United States, methylphenidate is classified as a Schedule II controlled substance, the designation used for substances that have a recognized medical value but present a high potential for abuse.

  • In the United Kingdom, methylphenidate is a controlled 'Class B' substance. Possession without prescription carries a sentence up to 5 years or an unlimited fine, or both; supplying methylphenidate is 14 years or an unlimited fine, or both.[150]

  • In Canada, methylphenidate is listed in Schedule III of the Controlled Drugs and Substances Act and is illegal to possess without a prescription, with unlawful possession punishable by up to three years imprisonment, or (via summary conviction) by up to one year imprisonment and/or fines of up to two thousand dollars. Unlawful possession for the purpose of trafficking is punishable by up to ten years imprisonment, or (via summary conviction) by up to eighteen months imprisonment.[151]

  • In New Zealand, methylphenidate is a 'class B2 controlled substance'. Unlawful possession is punishable by six-month prison sentence and distribution by a 14-year sentence.

  • In Australia, methylphenidate is a 'Schedule 8' controlled substance.[152] Such drugs must be kept in a lockable safe until dispensed and possession without prescription is punishable by fines and imprisonment.

  • In Sweden, methylphenidate is a List II controlled substance with recognized medical value. Possession without a prescription is punishable by up to three years in prison.[153]

  • In France, methylphenidate is covered by the "narcotics" schedule, prescription and distribution conditions are restricted with hospital-only prescription for the initial treatment and yearly consultations.[154]

  • In India, methylphenidate is a schedule X drug and is controlled by the Drugs and Cosmetics Rule, 1945. It is dispensed only by physician's prescription.[155] Legally, 2 grams of methylphenidate are classified as a small quantity, and 50 grams as a large or commercial quantity.[156]

Controversy[edit]



Methylphenidate has been the subject of controversy in relation to its use in the treatment of ADHD. The prescription of psychostimulant medication to children to reduce ADHD symptoms has been a major point of criticism.[157][need quotation to verify]
The contention that methylphenidate acts as a gateway drug has been discredited by multiple sources,[158] according to which abuse is statistically very low and "stimulant therapy in childhood does not increase the risk for subsequent drug and alcohol abuse disorders later in life".[159] A study found that ADHD medication was not associated with increased risk of cigarette use, and in fact stimulant treatments such as Ritalin seemed to lower this risk.[160]

One of the highest use of methylphenidate medication is in Iceland,[161] where research shows that the drug was the most commonly abused substance among intravenous substance abusers.[162] The study involved 108 intravenous substance abusers and 88% of them had injected methylphenidate within the last 30 days and for 63% of them, methylphenidate was the most preferred substance.

Treatment of ADHD by way of methylphenidate has led to legal actions, including malpractice suits regarding informed consent, inadequate information on side effects, misdiagnosis, and coercive use of medications by school systems.[163]

In the US and the UK, it is approved for use in children and adolescents. In the US, the Food and Drug Administration approved the use of methylphenidate in 2008 for use in treating adult ADHD.[164] In the UK, while not licensed for use in adult ADHD, NICE guidelines suggest it be prescribed off-license for the condition.[165] Methylphenidate has been approved for adult use in the treatment of narcolepsy.[166]


Research[edit]


Methylphenidate may have benefit as a treatment of apathy in patients with Alzheimer's disease.[167] It may be useful in losing weight.[168]

Methylphenidate may provide possible protection from methamphetamine induced dopamine neuron damage and possible protection from Parkinson disease.[169]


References[edit]



  1. ^ a b c d e f g h i j k "Methylphenidate Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com. AHFS. Retrieved 19 December 2018.

  2. ^ a b c Kimko, HC; Cross, JT; Abernethy, DR (December 1999). "Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate". Clinical Pharmacokinetics. 37 (6): 457–70. doi:10.2165/00003088-199937060-00002. PMID 10628897.

  3. ^ a b "Chemical and Physical Properties". Methylphenidate. Pubchem Compound. National Center for Biotechnology Information.

  4. ^ a b Arnsten AF, Li BM (2005). "Neurobiology of Executive Functions: Catecholamine Influences on Prefrontal Cortical Functions". Biological Psychiatry. 57 (11): 1377–84. doi:10.1016/j.biopsych.2004.08.019. PMID 15950011.

  5. ^ Stahl, Stephen M. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed.). Cambridge University Press. ISBN 978-1107686465.

  6. ^ Preedy, Victor R. (2016). Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse Volume 3: General Processes and Mechanisms, Prescription Medications, Caffeine and Areca, Polydrug Misuse, Emerging Addictions and Non-Drug Addictions. Akademische Presse. p. 651. ISBN 9780128006771.

  7. ^ a b Lange KW, Reichl S, Lange KM, Tucha L, Tucha O (2010). "The history of attention deficit hyperactivity disorder". ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders. 2 (4): 241–55. doi:10.1007/s12402-010-0045-8. PMC 3000907. PMID 21258430.

  8. ^ a b MAR 2015, The Pharmaceutical Journal6. "Narcotics monitoring board reports 66% increase in global consumption of methylphenidate". Pharmaceutical Journal. Retrieved 19 December 2018.

  9. ^ "The Top 300 of 2019". clincalc.com. Retrieved 19 December 2018.

  10. ^ "NADAC as of 2018-12-19". Centers for Medicare and Medicaid Services. Retrieved 19 December 2018.

  11. ^ "Methylphenidate". www.drugbank.ca. Retrieved 30 January 2019.

  12. ^ Fone KC, Nutt DJ (2005). "Stimulants: use and abuse in the treatment of ADD". Current Opinion in Pharmacology. 5 (1): 87–93. doi:10.1016/j.coph.2004.10.001. PMID 15661631.

  13. ^ Capp PK, Pearl PL, Conlon C (2005). "Methylphenidate HCl: therapy for attention deficit hyperactivity disorder". Expert Rev Neurother. 5 (3): 325–31. doi:10.1586/14737175.5.3.325. PMID 15938665.

  14. ^ Greenfield B, Hechman L (2005). "Treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults". Expert Rev Neurother. 5 (1): 107–21. doi:10.1586/14737175.5.1.107. PMID 15853481.

  15. ^ Stevenson RD, Wolraich ML (1989). "Stimulant medication therapy in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder". Pediatr. Clin. North Am. 36 (5): 1183–97. PMID 2677938.

  16. ^ Gilmore A, Milne R (2001). "Methylphenidate in children with hyperactivity: review and cost-utility analysis". Pharmacoepidemiol Drug Saf. 10 (2): 85–94. doi:10.1002/pds.564. PMID 11499858.

  17. ^ Mott TF, Leach L, Johnson L (2004). "Clinical inquiries. Is methylphenidate useful for treating adolescents with ADHD?". The Journal of Family Practice. 53 (8): 659–61. PMID 15298843. Archived from the original on 13 July 2011. Retrieved 30 April 2009.

  18. ^ a b c Millichap, JG (2010). "Chapter 3: Medications for ADHD". In Millichap, JG. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2nd ed.). New York: Springer. pp. 111–113. ISBN 9781441913968.

  19. ^ a b Huang YS, Tsai MH (July 2011). "Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge". CNS Drugs. 25 (7): 539–554. doi:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID 21699268.

  20. ^ Millichap, JG (2010). "Chapter 3: Medications for ADHD". In Millichap, JG. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2nd ed.). New York: Springer. pp. 121–123. ISBN 9781441913968.

  21. ^ Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, Nilausen TD, Skoog M, Holmskov M, Rosendal S, Groth C, Magnusson FL, Moreira-Maia CR, Gillies D, Buch Rasmussen K, Gauci D, Zwi M, Kirubakaran R, Forsbøl B, Simonsen E, Gluud C (November 2015). "Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)". Cochrane Database Syst Rev. 11 (11): CD009885. doi:10.1002/14651858.CD009885.pub2. PMID 26599576.

  22. ^ a b c "Stimulants for Attention Deficit Hyperactivity Disorder". WebMD. Healthwise. 12 April 2010. Retrieved 12 November 2013.

  23. ^ Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, Bernet W, Arnold V, Beitchman J, Benson RS, Bukstein O, Kinlan J, McClellan J, Rue D, Shaw JA, Stock S (February 2002). "Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults". J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 41 (2 Suppl): 26S–49S. doi:10.1097/00004583-200202001-00003. PMID 11833633.

  24. ^ Faraone SV, Wilens TE (2007). "Effect of stimulant medications for attention-deficit/hyperactivity disorder on later substance use and the potential for stimulant misuse, abuse, and diversion". J Clin Psychiatry. 68 Suppl 11 (11): 15–22. doi:10.4088/jcp.1107e28. PMID 18307377.

  25. ^ Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S (2003). "Does Stimulant Therapy of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Beget Later Substance Abuse? A Meta-analytic Review of the Literature". Pediatrics. 111 (1): 179–85. CiteSeerX 10.1.1.507.874. doi:10.1542/peds.111.1.179. PMID 12509574.

  26. ^ a b c d e f Abelman, Dor David (2017-10-06). "Mitigating risks of students use of study drugs through understanding motivations for use and applying harm reduction theory: a literature review". Harm Reduction Journal. 14 (1): 68. doi:10.1186/s12954-017-0194-6. ISSN 1477-7517. PMC 5639593. PMID 28985738.

  27. ^ Vitiello B (2001). "Psychopharmacology for young children: clinical needs and research opportunities". Pediatrics. 108 (4): 983–9. doi:10.1542/peds.108.4.983. PMID 11581454.

  28. ^ Hermens DF, Rowe DL, Gordon E, Williams LM (2006). "Integrative neuroscience approach to predict ADHD stimulant response". Expert Review of Neurotherapeutics. 6 (5): 753–63. doi:10.1586/14737175.6.5.753. PMID 16734523.

  29. ^ Fry JM (1998). "Treatment modalities for narcolepsy". Neurology. 50 (2 Suppl 1): S43–8. doi:10.1212/WNL.50.2_Suppl_1.S43. PMID 9484423.

  30. ^ Mitler MM (1994). "Evaluation of treatment with stimulants in narcolepsy". Sleep. 17 (8 Suppl): S103–6. PMID 7701190.

  31. ^ Dell'Osso B, Dobrea C, Cremaschi L, Arici C, Altamura AC (December 2014). "Wake-promoting pharmacotherapy for psychiatric disorders". Curr Psychiatry Rep. 16 (12): 524. doi:10.1007/s11920-014-0524-2. PMID 25312027.

  32. ^ Leonard BE, McCartan D, White J, King DJ (2004). "Methylphenidate: a review of its neuropharmacological, neuropsychological and adverse clinical effects". Hum Psychopharmacol. 19 (3): 151–80. doi:10.1002/hup.579. PMID 15079851.

  33. ^ Kraus MF, Burch EA (1992). "Methylphenidate hydrochloride as an antidepressant: controversy, case studies, and review". South. Med. J. 85 (10): 985–91. doi:10.1097/00007611-199210000-00012. PMID 1411740.

  34. ^ Satel SL, Nelson JC (1989). "Stimulants in the treatment of depression: a critical overview". J Clin Psychiatry. 50 (7): 241–9. PMID 2567730.

  35. ^ Rozans M, Dreisbach A, Lertora JJ, Kahn MJ (2002). "Palliative uses of methylphenidate in patients with cancer: a review". J. Clin. Oncol. 20 (1): 335–9. doi:10.1200/JCO.20.1.335. PMID 11773187.

  36. ^ a b Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW (June 2015). "The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex". Biol. Psychiatry. 77 (11): 940–950. doi:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMC 4377121. PMID 25499957. The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses. Surprisingly, despite nearly 80 years of clinical use, the neurobiology of the procognitive actions of psychostimulants has only recently been systematically investigated. Findings from this research unambiguously demonstrate that the cognition-enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. ... This differential modulation of PFC-dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. Collectively, this evidence indicates that at low, clinically relevant doses, psychostimulants are devoid of the behavioral and neurochemical actions that define this class of drugs and instead act largely as cognitive enhancers (improving PFC-dependent function). This information has potentially important clinical implications as well as relevance for public health policy regarding the widespread clinical use of psychostimulants and for the development of novel pharmacologic treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder and other conditions associated with PFC dysregulation.

  37. ^ Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ (January 2015). "Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis". J. Cogn. Neurosci. 27 (6): 1–21. doi:10.1162/jocn_a_00776. PMID 25591060. Specifically, in a set of experiments limited to high-quality designs, we found significant enhancement of several cognitive abilities. ... The results of this meta-analysis ... do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size.

  38. ^ a b c Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 318. ISBN 9780071481274. Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD. Positron emission tomography (PET) demonstrates that methylphenidate decreases regional cerebral blood flow in the doroslateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex while improving performance of a spatial working memory task. This suggests that cortical networks that normally process spatial working memory become more efficient in response to the drug. ... [It] is now believed that dopamine and norepinephrine, but not serotonin, produce the beneficial effects of stimulants on working memory. At abused (relatively high) doses, stimulants can interfere with working memory and cognitive control ... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks ... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors.

  39. ^ a b c Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG (January 2014). "Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation". Pharmacol. Rev. 66 (1): 193–221. doi:10.1124/pr.112.007054. PMC 3880463. PMID 24344115.

  40. ^ Agay N, Yechiam E, Carmel Z, Levkovitz Y (2010). "Non-specific effects of Methylphenidate (Ritalin) on cognitive ability and decision-making of ADHD and healthy adult". Psychopharmacology. 210 (4): 511–519. doi:10.1007/s00213-010-1853-4. PMID 20424828.

  41. ^ Twohey M (26 March 2006). "Pills become an addictive study aid". JS Online. Archived from the original on 15 August 2007. Retrieved 2 December 2007.

  42. ^ Teter CJ, McCabe SE, LaGrange K, Cranford JA, Boyd CJ (October 2006). "Illicit use of specific prescription stimulants among college students: prevalence, motives, and routes of administration". Pharmacotherapy. 26 (10): 1501–1510. doi:10.1592/phco.26.10.1501. PMC 1794223. PMID 16999660.

  43. ^ Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R (May 2013). "Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing". Sports Med. 43 (5): 301–311. doi:10.1007/s40279-013-0030-4. PMID 23456493.

  44. ^ a b c Noven Pharmaceuticals, Inc. (17 April 2015). "Daytrana Prescribing Information" (PDF). United States Food and Drug Administration. pp. 1–33. Retrieved 23 June 2015.

  45. ^ "DAYTRANA" (PDF). United States Food and Drug Administration. Noven Pharmaceuticals, Inc. October 2013. Retrieved 13 June 2014.

  46. ^ Methylphenidate Use During Pregnancy and Breastfeeding. Drugs.com. Retrieved on 30 April 2011.

  47. ^ Humphreys C, Garcia-Bournissen F, Ito S, Koren G (2007). "Exposure to attention deficit hyperactivity disorder medications during pregnancy". Canadian Family Physician. 53 (7): 1153–5. PMC 1949295. PMID 17872810.

  48. ^ Nutt, D; King, LA; Saulsbury, W; Blakemore, C (24 March 2007). "Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse". Lancet. 369 (9566): 1047–53. doi:10.1016/S0140-6736(07)60464-4. PMID 17382831.

  49. ^ Didoni, A; Sequi, M; Panei, P; Bonati, M; Lombardy ADHD Registry, Group (October 2011). "One-year prospective follow-up of pharmacological treatment in children with attention-deficit/hyperactivity disorder". European Journal of Clinical Pharmacology. 67 (10): 1061–7. doi:10.1007/s00228-011-1050-3. PMID 21538145.
    • "Ritalin Side Effects". Retrieved 22 June 2015.
    • "Biphentin product monograph" (PDF). Purdue Pharma. Archived from the original (PDF) on 22 June 2015. Retrieved 22 June 2015.
    • Huss, M; Ginsberg, Y; Tvedten, T; Arngrim, T; Philipsen, A; Carter, K; Chen, CW; Kumar, V (January 2014). "Methylphenidate hydrochloride modified-release in adults with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial". Advances in therapy. 31 (1): 44–65. doi:10.1007/s12325-013-0085-5. PMC 3905180. PMID 24371021.

  50. ^ a b "Concerta product monograph" (PDF). Janssen Pharmaceuticals. Retrieved 4 December 2016.

  51. ^ a b Ritalin LA® (methylphenidate hydrochloride) extended-release capsules, Novartis

  52. ^ Jaanus SD (1992). "Ocular side-effects of selected systemic drugs". Optom Clin. 2 (4): 73–96. PMID 1363080.

  53. ^ Stein; et al. (1998). "Sleep disturbances in children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder a comparative study with healthy siblings". Journal of Learning Disabilities. 31 (6): 572–578. doi:10.1177/002221949803100607.

  54. ^ a b Cortese, S; Holtmann, M; Banaschewski, T; Buitelaar, J; Coghill, D; Danckaerts, M; Dittmann, RW; Graham, J; Taylor, E; Sergeant, J; European ADHD Guidelines, Group (March 2013). "Practitioner review: current best practice in the management of adverse events during treatment with ADHD medications in children and adolescents". Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines. 54 (3): 227–46. doi:10.1111/jcpp.12036. PMID 23294014.

  55. ^ Findling, RL; Dinh, S (March 2014). "Transdermal therapy for attention-deficit hyperactivity disorder with the methylphenidate patch (MTS)". CNS Drugs. 28 (3): 217–28. doi:10.1007/s40263-014-0141-y. PMC 3933749. PMID 24532028.

  56. ^ Kraemer M, Uekermann J, Wiltfang J, Kis B (July 2010). "Methylphenidate-induced psychosis in adult attention-deficit/hyperactivity disorder: report of 3 new cases and review of the literature". Clin Neuropharmacol. 33 (4): 204–6. doi:10.1097/WNF.0b013e3181e29174. PMID 20571380.

  57. ^ Wingo, AP; Ghaemi, SN (2008). "Frequency of stimulant treatment and of stimulant-associated mania/hypomania in bipolar disorder patients". Psychopharmacology bulletin. 41 (4): 37–47. PMID 19015628.

  58. ^ "Methylphenidate ADHD Medications: Drug Safety Communication – Risk of Long-lasting Erections". U.S. Food and Drug Administration. 17 December 2013. Retrieved 17 December 2013.

  59. ^ "FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children and young adults". United States Food and Drug Administration. 20 December 2011. Retrieved 4 November 2013.
    • Cooper WO, Habel LA, Sox CM, Chan KA, Arbogast PG, Cheetham TC, Murray KT, Quinn VP, Stein CM, Callahan ST, Fireman BH, Fish FA, Kirshner HS, O'Duffy A, Connell FA, Ray WA (November 2011). "ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults". N. Engl. J. Med. 365 (20): 1896–1904. doi:10.1056/NEJMoa1110212. PMC 4943074. PMID 22043968.
    • "FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults". United States Food and Drug Administration. 15 December 2011. Retrieved 4 November 2013.
    • Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG, Cheetham TC, Quinn VP, Dublin S, Boudreau DM, Andrade SE, Pawloski PA, Raebel MA, Smith DH, Achacoso N, Uratsu C, Go AS, Sidney S, Nguyen-Huynh MN, Ray WA, Selby JV (December 2011). "ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults". JAMA. 306 (24): 2673–2683. doi:10.1001/jama.2011.1830. PMC 3350308. PMID 22161946.

  60. ^ Gordon N (1999). "Attention deficit hyperactivity disorder: possible causes and treatment". Int. J. Clin. Pract. 53 (7): 524–8. PMID 10692738.

  61. ^ a b Heedes G, Ailakis J. "Methylphenidate hydrochloride (PIM 344)". INCHEM. International Programme on Chemical Safety. Retrieved 23 June 2015.

  62. ^ a b c Spiller HA, Hays HL, Aleguas A (June 2013). "Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management". CNS Drugs. 27 (7): 531–543. doi:10.1007/s40263-013-0084-8. PMID 23757186. The management of amphetamine, dextroamphetamine, and methylphenidate overdose is largely supportive, with a focus on interruption of the sympathomimetic syndrome with judicious use of benzodiazepines. In cases where agitation, delirium, and movement disorders are unresponsive to benzodiazepines, second-line therapies include antipsychotics such as ziprasidone or haloperidol, central alpha-adrenoreceptor agonists such as dexmedetomidine, or propofol. ... However, fatalities are rare with appropriate care

  63. ^ Bruggisser M, Bodmer M, Liechti ME (2011). "Severe toxicity due to injected but not oral or nasal abuse of methylphenidate tablets". Swiss Med Wkly. 141: w13267. doi:10.4414/smw.2011.13267. PMID 21984207.

  64. ^ Nestler EJ, Barrot M, Self DW (September 2001). "DeltaFosB: a sustained molecular switch for addiction". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (20): 11042–11046. doi:10.1073/pnas.191352698. PMC 58680. PMID 11572966. Although the ΔFosB signal is relatively long-lived, it is not permanent. ΔFosB degrades gradually and can no longer be detected in brain after 1–2 months of drug withdrawal ... Indeed, ΔFosB is the longest-lived adaptation known to occur in adult brain, not only in response to drugs of abuse, but to any other perturbation (that doesn't involve lesions) as well.

  65. ^ Nestler EJ (December 2012). "Transcriptional mechanisms of drug addiction". Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 10 (3): 136–143. doi:10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC 3569166. PMID 23430970. The 35–37 kD ΔFosB isoforms accumulate with chronic drug exposure due to their extraordinarily long half-lives. ... As a result of its stability, the ΔFosB protein persists in neurons for at least several weeks after cessation of drug exposure. ... ΔFosB overexpression in nucleus accumbens induces NFκB

  66. ^ Morton WA, Stockton GG (2000). "Methylphenidate Abuse and Psychiatric Side Effects". Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2 (5): 159–164. doi:10.4088/PCC.v02n0502. PMC 181133. PMID 15014637.

  67. ^ a b c d e Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 368. ISBN 9780071481274. Cocaine, [amphetamine]and methamphetamine are the major psychostimulants of abuse. The related drug methylphenidate is also abused, although it is far less potent. These drugs elicit similar initial subjective effects ; differences generally reflect the route of administration and other pharmacokinetic factors. Such agents also have important therapeutic uses; cocaine, for example, is used as a local anesthetic (Chapter 2), and amphetamines and methylphenidate are used in low doses to treat attention deficit hyperactivity disorder and in higher doses to treat narcolepsy (Chapter 12). Despite their clinical uses, these drugs are strongly reinforcing, and their long-term use at high doses is linked with potential addiction, especially when they are rapidly administered or when high-potency forms are given.

  68. ^ a b Steiner H, Van Waes V (January 2013). "Addiction-related gene regulation: risks of exposure to cognitive enhancers vs. other psychostimulants". Prog. Neurobiol. 100: 60–80. doi:10.1016/j.pneurobio.2012.10.001. PMC 3525776. PMID 23085425.

  69. ^ Auger RR, Goodman SH, Silber MH, Krahn LE, Pankratz VS, Slocumb NL (2005). "Risks of high-dose stimulants in the treatment of disorders of excessive somnolence: a case-control study". Sleep. 28 (6): 667–72. PMID 16477952.

  70. ^ a b c d e f Kim Y, Teylan MA, Baron M, Sands A, Nairn AC, Greengard P (2009). "Methylphenidate-induced dendritic spine formation and DeltaFosB expression in nucleus accumbens". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (8): 2915–20. doi:10.1073/pnas.0813179106. PMC 2650365. PMID 19202072. Despite decades of clinical use of methylphenidate for ADHD, concerns have been raised that long-term treatment of children with this medication may result in subsequent drug abuse and addiction. However, meta analysis of available data suggests that treatment of ADHD with stimulant drugs may have a significant protective effect, reducing the risk for addictive substance use (36, 37). Studies with juvenile rats have also indicated that repeated exposure to methylphenidate does not necessarily lead to enhanced drug-seeking behavior in adulthood (38). However, the recent increase of methylphenidate use as a cognitive enhancer by the general public has again raised concerns because of its potential for abuse and addiction (3, 6–10). Thus, although oral administration of clinical doses of methylphenidate is not associated with euphoria or with abuse problems, nontherapeutic use of high doses or i.v. administration may lead to addiction (39, 40).

  71. ^ Elkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J (2008). "Pharmacotherapy of methamphetamine addiction: an update". Substance Abuse. 29 (3): 31–49. doi:10.1080/08897070802218554. PMC 2597382. PMID 19042205.

  72. ^ Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A (1997). "Replacement medication for cocaine dependence: methylphenidate". J Clin Psychopharmacol. 17 (6): 485–8. doi:10.1097/00004714-199712000-00008. PMID 9408812.

  73. ^ Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX (2004). "Agents in development for the management of cocaine abuse". Drugs. 64 (14): 1547–73. doi:10.2165/00003495-200464140-00004. PMID 15233592.

  74. ^ Karila L, Gorelick D, Weinstein A, Noble F, Benyamina A, Coscas S, Blecha L, Lowenstein W, Martinot JL, Reynaud M, Lépine JP (2008). "New treatments for cocaine dependence: a focused review". Int. J. Neuropsychopharmacol. 11 (3): 425–38. doi:10.1017/S1461145707008097. PMID 17927843.

  75. ^ "NIDA InfoFacts: Understanding Drug Abuse and Addiction" (PDF). 2008. Archived from the original (PDF) on 15 December 2010.

  76. ^ Shearer J (2008). "The principles of agonist pharmacotherapy for psychostimulant dependence". Drug Alcohol Rev. 27 (3): 301–8. doi:10.1080/09595230801927372. PMID 18368612.

  77. ^ a b c Nestler EJ (December 2013). "Cellular basis of memory for addiction". Dialogues Clin. Neurosci. 15 (4): 431–443. PMC 3898681. PMID 24459410. Despite the importance of numerous psychosocial factors, at its core, drug addiction involves a biological process: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type NAc neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ... Another ΔFosB target is cFos: as ΔFosB accumulates with repeated drug exposure it represses c-Fos and contributes to the molecular switch whereby ΔFosB is selectively induced in the chronic drug-treated state.41. ... Moreover, there is increasing evidence that, despite a range of genetic risks for addiction across the population, exposure to sufficiently high doses of a drug for long periods of time can transform someone who has relatively lower genetic loading into an addict.4

  78. ^ Ruffle JK (November 2014). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". Am J Drug Alcohol Abuse. 40 (6): 428–437. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822.
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. ...
    Conclusions
         ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a molecular switch (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.
    • Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Epigenetic regulation in drug addiction". Ann. Agric. Environ. Med. 19 (3): 491–496. PMID 23020045. For these reasons, ΔFosB is considered a primary and causative transcription factor in creating new neural connections in the reward centre, prefrontal cortex, and other regions of the limbic system. This is reflected in the increased, stable and long-lasting level of sensitivity to cocaine and other drugs, and tendency to relapse even after long periods of abstinence. These newly constructed networks function very efficiently via new pathways as soon as drugs of abuse are further taken ... In this way, the induction of CDK5 gene expression occurs together with suppression of the G9A gene coding for dimethyltransferase acting on the histone H3. A feedback mechanism can be observed in the regulation of these 2 crucial factors that determine the adaptive epigenetic response to cocaine. This depends on ΔFosB inhibiting G9a gene expression, i.e. H3K9me2 synthesis which in turn inhibits transcription factors for ΔFosB. For this reason, the observed hyper-expression of G9a, which ensures high levels of the dimethylated form of histone H3, eliminates the neuronal structural and plasticity effects caused by cocaine by means of this feedback which blocks ΔFosB transcription
    • Robison AJ, Nestler EJ (November 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nat. Rev. Neurosci. 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277. PMID 21989194. ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors ... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states.

  79. ^ Ishii, M; Tatsuzawa, Y; Yoshino, A; Nomura, S (April 2008). "Serotonin syndrome induced by augmentation of SSRI with methylphenidate". Psychiatry and clinical neurosciences. 62 (2): 246. doi:10.1111/j.1440-1819.2008.01767.x. PMID 18412855.

  80. ^ Türkoğlu, S (2015). "Serotonin syndrome with sertraline and methylphenidate in an adolescent". Clinical Neuropharmacology. 38 (2): 65–6. doi:10.1097/WNF.0000000000000075. PMID 25768857.

  81. ^ Park, YM; Jung, YK (30 May 2010). "Manic switch and serotonin syndrome induced by augmentation of paroxetine with methylphenidate in a patient with major depression". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 34 (4): 719–20. doi:10.1016/j.pnpbp.2010.03.016. PMID 20298736.

  82. ^ Bodner, RA; Lynch, T; Lewis, L; Kahn, D (February 1995). "Serotonin syndrome". Neurology. 45 (2): 219–23. doi:10.1212/wnl.45.2.219. PMID 7854515.

  83. ^ Patrick KS, González MA, Straughn AB, Markowitz JS (2005). "New methylphenidate formulations for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder". Expert Opinion on Drug Delivery. 2 (1): 121–43. doi:10.1517/17425247.2.1.121. PMID 16296740.

  84. ^ a b Markowitz JS, DeVane CL, Boulton DW, Nahas Z, Risch SC, Diamond F, Patrick KS (2000). "Ethylphenidate formation in human subjects after the administration of a single dose of methylphenidate and ethanol". Drug Metabolism and Disposition. 28 (6): 620–4. PMID 10820132.

  85. ^ a b Markowitz JS, Logan BK, Diamond F, Patrick KS (1999). "Detection of the novel metabolite ethylphenidate after methylphenidate overdose with alcohol coingestion". Journal of Clinical Psychopharmacology. 19 (4): 362–6. doi:10.1097/00004714-199908000-00013. PMID 10440465.

  86. ^ Patrick KS, Straughn AB, Minhinnett RR, Yeatts SD, Herrin AE, DeVane CL, Malcolm R, Janis GC, Markowitz JS (March 2007). "Influence of ethanol and gender on methylphenidate pharmacokinetics and pharmacodynamics". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 81 (3): 346–53. doi:10.1038/sj.clpt.6100082. PMC 3188424. PMID 17339864.

  87. ^ Roberts SM, DeMott RP, James RC (1997). "Adrenergic modulation of hepatotoxicity". Drug Metab. Rev. 29 (1–2): 329–53. doi:10.3109/03602539709037587. PMID 9187524.

  88. ^ Markowitz, JS; Patrick, KS (June 2008). "Differential pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylphenidate enantiomers: does chirality matter?". Journal of Clinical Psychopharmacology. 28 (3 Suppl 2): S54–61. doi:10.1097/JCP.0b013e3181733560. PMID 18480678.

  89. ^ Williard, RL; Middaugh, LD; Zhu, HJ; Patrick, KS (February 2007). "Methylphenidate and its ethanol transesterification metabolite ethylphenidate: brain disposition, monoamine transporters and motor activity". Behavioural Pharmacology. 18 (1): 39–51. doi:10.1097/fbp.0b013e3280143226. PMID 17218796.

  90. ^ a b Markowitz, JS; DeVane, CL; Pestreich, LK; Patrick, KS; Muniz, R (December 2006). "A comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo-methylphenidate: an exploratory study". Journal of child and adolescent psychopharmacology. 16 (6): 687–98. doi:10.1089/cap.2006.16.687. PMID 17201613.

  91. ^ Steele M, Weiss M, Swanson J, Wang J, Prinzo RS, Binder CE (2006). "A randomized, controlled effectiveness trial of OROS-methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder". Can J Clin Pharmacol. 13 (1): e50–62. PMID 16456216. Archived from the original (PDF) on 2011-12-15.

  92. ^ a b c Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 154–157. ISBN 9780071481274.

  93. ^ a b c Heal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs. 20 (9): 713–38. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID 16953648.

  94. ^ Iversen L (2006). "Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology". British Journal of Pharmacology. 147 (Suppl 1): S82–8. doi:10.1038/sj.bjp.0706428. PMC 1760736. PMID 16402124.

  95. ^ Volkow, N. D.; Fowler, J. S.; Wang, G.; Ding, Y.; Gatley, S. J. (1 January 2002). "Mechanism of action of methylphenidate: insights from PET imaging studies". Journal of Attention Disorders. 6 Suppl 1: S31–43. ISSN 1087-0547. PMID 12685517.

  96. ^ Hodgkins, Paul; Shaw, Monica; Coghill, David; Hechtman, Lily (14 February 2017). "Amfetamine and methylphenidate medications for attention-deficit/hyperactivity disorder: complementary treatment options". European Child & Adolescent Psychiatry. 21 (9): 477–492. doi:10.1007/s00787-012-0286-5. ISSN 1018-8827. PMC 3432777. PMID 22763750.

  97. ^ Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K (February 2013). "Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects". JAMA Psychiatry. 70 (2): 185–198. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID 23247506.

  98. ^ Spencer TJ, Brown A, Seidman LJ, Valera EM, Makris N, Lomedico A, Faraone SV, Biederman J (September 2013). "Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies". J. Clin. Psychiatry. 74 (9): 902–917. doi:10.4088/JCP.12r08287. PMC 3801446. PMID 24107764.

  99. ^ Frodl T, Skokauskas N (February 2012). "Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects". Acta psychiatrica Scand. 125 (2): 114–126. doi:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID 22118249. Basal ganglia regions like the right globus pallidus, the right putamen, and the nucleus caudatus are structurally affected in children with ADHD. These changes and alterations in limbic regions like ACC and amygdala are more pronounced in non-treated populations and seem to diminish over time from child to adulthood. Treatment seems to have positive effects on brain structure.

  100. ^ Viggiano D, Vallone D, Sadile A (2004). "Dysfunctions in dopamine systems and ADHD: evidence from animals and modeling". Neural Plasticity. 11 (1–2): 102, 106–107. doi:10.1155/NP.2004.97. PMC 2565441. PMID 15303308.Full-text [1]

  101. ^ [dead link] Novartis:Focalin XR Overview[permanent dead link]

  102. ^ Focalin XR – Full Prescribing Information. Novartis.

  103. ^ Concerta XL 18 mg – 54 mg prolonged release tablets last updated on the eMC: 17 March 2017

  104. ^ a b Miller GM (January 2011). "The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity". J. Neurochem. 116 (2): 164–76. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.

  105. ^ Eiden LE, Weihe E (January 2011). "VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1216: 86–98. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197. PMID 21272013. VMAT2 is the CNS vesicular transporter for not only the biogenic amines DA, NE, EPI, 5-HT, and HIS, but likely also for the trace amines TYR, PEA, and thyronamine (THYR) ... AMPH release of DA from synapses requires both an action at VMAT2 to release DA to the cytoplasm and a concerted release of DA from the cytoplasm via “reverse transport” through DAT.

  106. ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (August 2016). "Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake". Basal Ganglia. 6 (3): 123–148. doi:10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC 4850498. PMID 27141430. Despite the challenges in determining synaptic vesicle pH, the proton gradient across the vesicle membrane is of fundamental importance for its function. Exposure of isolated catecholamine vesicles to protonophores collapses the pH gradient and rapidly redistributes transmitter from inside to outside the vesicle. ... Amphetamine and its derivatives like methamphetamine are weak base compounds that are the only widely used class of drugs known to elicit transmitter release by a non-exocytic mechanism. As substrates for both DAT and VMAT, amphetamines can be taken up to the cytosol and then sequestered in vesicles, where they act to collapse the vesicular pH gradient.

  107. ^ Markowitz, J. S.; Devane, C. L.; Ramamoorthy, S; Zhu, H. J. (2009). "The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor". Die Pharmazie. 64 (2): 123–5. PMID 19322953.

  108. ^ Volz TJ (2008). "Neuropharmacological Mechanisms Underlying the Neuroprotective Effects of Methylphenidate". Current Neuropharmacology. 6 (4): 379–385. doi:10.2174/157015908787386041. PMC 2701286. PMID 19587858.

  109. ^ Volz, T.J (14 February 2017). "Neuropharmacological Mechanisms Underlying the Neuroprotective Effects of Methylphenidate". Current Neuropharmacology. 6 (4): 379–385. doi:10.2174/157015908787386041. ISSN 1570-159X. PMC 2701286. PMID 19587858.

  110. ^ Zhang CL, Feng ZJ, Liu Y, Ji XH, Peng JY, Zhang XH, Zhen XC, Li BM (2012). "Methylphenidate enhances NMDA-receptor response in medial prefrontal cortex via sigma-1 receptor: a novel mechanism for methylphenidate action". PLoS ONE. 7 (12): e51910. doi:10.1371/journal.pone.0051910. PMC 3527396. PMID 23284812.

  111. ^ a b "FDA" (PDF). Retrieved 30 January 2019.

  112. ^ Chan YP, Swanson JM, Soldin SS, Thiessen JJ, Macleod SM, Logan W (1983). "Methylphenidate hydrochloride given with or before breakfast: II. Effects on plasma concentration of methylphenidate and ritalinic acid". Pediatrics. 72 (1): 56–59. PMID 6866592.

  113. ^ Sun, Z; Murry, DJ; Sanghani, SP; Davis, WI; Kedishvili, NY; Zou, Q; Hurley, TD; Bosron, WF (August 2004). "Methylphenidate is stereoselectively hydrolyzed by human carboxylesterase CES1A1". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (2): 469–76. doi:10.1124/jpet.104.067116. PMID 15082749.

  114. ^ Froimowitz M, Patrick KS, Cody V (1995). "Conformational analysis of methylphenidate and its structural relationship to other dopamine reuptake blockers such as CFT". Pharmaceutical Research. 12 (10): 1430–4. doi:10.1023/A:1016262815984. PMID 8584475.

  115. ^ Prashad M (2001). "Approaches to the Preparation of Enantiomerically Pure (2R,2′R)-(+)-threo-Methylphenidate Hydrochloride" (PDF). Adv. Synth. Catal. 343 (5): 379–92. doi:10.1002/1615-4169(200107)343:5<379::AID-ADSC379>3.0.CO;2-4.

  116. ^ Axten JM, Krim L, Kung HF, Winkler JD (1998). "A Stereoselective Synthesis ofdl-threo-Methylphenidate: Preparation and Biological Evaluation of Novel Analogues". The Journal of Organic Chemistry. 63 (26): 9628–9629. doi:10.1021/jo982214t.

  117. ^ Singh S (2000). "Chemistry, Design, and Structure-Activity Relationship of Cocaine Antagonists" (PDF). Chem. Rev. 100 (3): 925–1024 (1008). doi:10.1021/cr9700538. PMID 11749256.

  118. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man9th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, 2011, pp. 1091–93.

  119. ^ Panizzon L (1944). "La preparazione di piridile piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia)". Helvetica Chimica Acta. 27: 1748–56. doi:10.1002/hlca.194402701222.

  120. ^ Meier R, Gross F, Tripod J (1954). "Ritalin, a new synthetic compound with specific analeptic components". Klinische Wochenschrift. 32 (19–20): 445–50. doi:10.1007/BF01466968. PMID 13164273.

  121. ^ Myers, Richard Leroy (1 January 2007). The 100 Most Important Chemical Compounds: A Reference Guide. ABC-CLIO. p. 178. ISBN 9780313337581 – via Google books.

  122. ^ Leandro Panizzon et al Pyridine and piperdjine compounds U.S. Patent 2,507,631 Issue date: 16 May 1950

  123. ^ Rudolf Rouietscji et al Process for the conversion of U.S. Patent 2,838,519 Issue date: 10 June 1958

  124. ^ Rudolf Rouietscji et alProcess for the conversion of U.S. Patent 2,957,880 Issue date: 25 October 1960

  125. ^ Myers, Richard L (August 2007). The 100 most important chemical compounds: a reference guide. ISBN 978-0-313-33758-1. Retrieved 10 September 2010.

  126. ^ Stolerman, Ian (2010). Encyclopedia of psychopharmacology. Berlin London: Springer. p. 763. ISBN 3540686983.

  127. ^ McCrossin S (1995). "Ritalin and Attention Deficit Disorder: History of its Use, Effects and Side Effects" (PDF). Archived from the original (PDF) on 24 August 2012. Retrieved 2014-07-22.

  128. ^ Bradley, Charles. Benzedrine® and Dexedrine® in the Treatment of Children's Behavior Disorders. Pediatrics 1950; 5:1 24–37

  129. ^ Terrance Woodworth (16 May 2000). "DEA Congressional Testimony". Archived from the original on 12 October 2007. Retrieved 2 November 2007.

  130. ^ Approved Drug Therapies (637) Concerta, Alza. CenterWatch. Retrieved on 30 April 2011.

  131. ^ Lehmann, David F.; Wojnowicz, Sarabeth (April 2016). "The Evergreening of Biopharmaceuticals: Time to Defoliate". The Journal of Clinical Pharmacology. 56 (4): 383–389. doi:10.1002/jcph.642.

  132. ^ "RITALIN LA- methylphenidate hydrochloride capsule, extended release". DailyMed. 2017-01-05. Retrieved 2018-09-10.

  133. ^ "CONCERTA- methylphenidate hydrochloride tablet, extended release". DailyMed. 2018-03-09. Retrieved 2018-09-10.

  134. ^ "Education/Training » Clinical Resources". Illinois DocAssist website. University of Illinois at Chicago. Archived from the original on 1 January 2013. Retrieved 26 July 2012. Ritalin‑SR, methylphenidate SR, Methylin ER, and Metadate ER are the same formulation and have the same drug delivery system

  135. ^ "Apo‑Methylphenidate SR product monograph" (PDF). Apotex Inc. 31 March 2005. "Comparative Bioavailability" section. Retrieved 26 July 2012. If the monograph link doesn't work, visit Health Canada's Drug Product Database query form one time, then click the monograph link again.

  136. ^ "New product: Sandoz Methylphenidate SR 20 mg" (PDF). Sandoz Canada Inc. 5 May 2009. Retrieved 26 July 2012. An alternative to Ritalin‑SR from Novartis

  137. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. US Food and Drug Administration. Retrieved 1 October 2016.

  138. ^ Hosenbocus, S; Chahal, R (November 2009). "A review of long-acting medications for ADHD in Canada". Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry / Journal de l'Academie canadienne de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent. 18 (4): 331–9. PMC 2765387. PMID 19881943.

  139. ^ "Aptensio XR Prescribing Information" (PDF). Retrieved 15 April 2017.

  140. ^ a b c d e Moses, Scott (26 July 2009). "Methylphenidate". Family Practice Notebook. Retrieved 7 August 2012.

  141. ^ "Daytrana transdermal". WebMD. Retrieved 11 June 2015.

  142. ^ "QUILLICHEW ER™ (Methylphenidate HCl extended-release chewable tablets CII) | Pfizer Medical Information – US". www.pfizermedicalinformation.com. Pfizer. Archived from the original on 16 April 2017. Retrieved 16 April 2017.

  143. ^ Concerta for Kids with ADHD. Pediatrics.about.com (1 April 2003). Retrieved on 30 April 2011.

  144. ^ Concerta (Methylphenidate Extended-Release Tablets) Drug Information: User Reviews, Side Effects, Drug Interactions and Dosage at RxList. Rxlist.com. Retrieved on 30 April 2011.

  145. ^ Metadate CD. Adhd.emedtv.com. Retrieved on 30 April 2011.

  146. ^ [2] Quillivant PI Sheet. Retrieved 13 October 2014.

  147. ^ Based on: "Methylphenidate Hydrochloride". International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 9 May 2016.

  148. ^ The Ontario Drug Benefit online formulary indicates that, in Ontario, Canada, the local most-expensive methylphenidate product is probably Concerta. Drug prices in the US are often higher than in Canada. The GoodRx website correctly points out that short-term refills (e.g. 30 tablets) often cost more per tablet than longer-term refills (e.g. 90 tablets). For 30 tablets of brand-name Concerta 27 mg, the relevant GoodRx webpage offers coupons. However, if a patient ignores the coupons, and if the patient does not shop around, the website indicates that it is possible to pay more than twelve US dollars per defined daily dose. Data retrieved 17 May 2016.

  149. ^ "Green List: Annex to the annual statistical report on psychotropic substances (form P)" (PDF). Archived from the original (PDF) on 31 August 2012. (1.63 MB) 23rd edition. August 2003. International Narcotics Board, Vienna International Centre. Retrieved 2 March 2006.

  150. ^ "Misuse of Drugs Act 1971 (c. 38): SCHEDULE 2: Controlled Drugs". Office of Public Sector Information. Retrieved 15 June 2009.

  151. ^ "Controlled Drugs and Substances Act (S.C. 1996, c. 19)". 2017-04-25.

  152. ^ "Poisons Standard 2012 as amended made under paragraph 52D(2)(a) of the Therapeutic Goods Act 1989". Therapeutic Goods Administration. 27 November 2014. Retrieved 28 June 2015.

  153. ^ "Narkotikastrafflag (1968:64)". Ministry of Justice. Retrieved 15 January 2014.

  154. ^ Frances C, Hoizey G, Millart H, Trenque T (January 2004). "Paediatric methylphenidate (Ritalin) restrictive conditions of prescription in France". Br J Clin Pharmacol. 57 (1): 115–6. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01943.x. PMC 1884413. PMID 14678352.

  155. ^ "The Drugs and Cosmetics Rules, 1945". Ministry of Health & Family Welfare. Indische Regierung. 15 August 2013. pp. 729–730. Retrieved 5 December 2016.

  156. ^ Mehta R, Narcotics Control Bureau. "Drug Law Enforcement Field Officers' Hand Book" (PDF). Ministry of Home Affairs, Government of India. p. 145.

  157. ^ Lakhan SE, Hagger-Johnson GE (2007). "The impact of prescribed psychotropics on youth". Clin Pract Epidemiol Ment Health. 3 (1): 21. doi:10.1186/1745-0179-3-21. PMC 2100041. PMID 17949504.

  158. ^ New Research Helps Explain Ritalin's Low Abuse Potential When Taken As Prescribed – 09/29/1998 Archived 28 May 2010 at the Wayback Machine. Nih.gov. Retrieved on 30 April 2011.

  159. ^ Stimulant ADHD Medications: Methylphenidate and Amphetamines – InfoFacts – NIDA. Drugabuse.gov. Retrieved on 30 April 2011.

  160. ^ Schoenfelder, EN; Faraone, SV; Kollins, SH (June 2014). "Stimulant treatment of ADHD and cigarette smoking: a meta-analysis". Pediatrics. 133 (6): 1070–80. doi:10.1542/peds.2014-0179. PMC 4531271. PMID 24819571.

  161. ^ Karlstad, O; Zoega, H; Furu, K. "Use of drugs for ADHD among adults—a multinational study among 15.8 million adults in the Nordic countries". NCBI. Eur J Clin Pharmacol. Retrieved 10 January 2019.

  162. ^ Bjarnadottir, Gudrun D.; Haraldsson, Haraldur M.; Rafnar, Bjarni O.; Sigurdsson, Engilbert; Steingrimsson, Steinn; Johannsson, Magnus; Bragadottir, Helena; Magnusson, Andres (2016-11-29). "Prevalent Intravenous Abuse of Methylphenidate Among Treatment-Seeking Patients With Substance Abuse Disorders: A Descriptive Population-Based Study". Journal of Addiction Medicine. 9 (3): 188–194. doi:10.1097/ADM.0000000000000115. ISSN 1932-0620. PMC 4450903. PMID 25748561.

  163. ^ Ouellette EM (1991). "Legal issues in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder". Journal of Child Neurology. 6 Suppl: S68–75. doi:10.1177/0883073891006001S08. PMID 2002217.

  164. ^ FDA OKs Concerta for Adult ADHD, webmd.com

  165. ^ "Can methylphenidate be used for adults with attention deficit hyperactivity disorder"?, evidence.nhs.uk (4 July 2013). Retrieved on 24 September 2018

  166. ^ Ritalin for Adults. Adhd.emedtv.com (6 March 2007). Retrieved on 30 April 2011.

  167. ^ Theleritis, Christos; Siarkos, Kostas; Katirtzoglou, Everina; Politis, Antonios (January 2017). "Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease". Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 30 (1): 26–49. doi:10.1177/0891988716678684. PMID 28248559.

  168. ^ Leddy JJ, Epstein LH, Jaroni JL, Roemmich JN, Paluch RA, Goldfield GS, Lerman C (February 2004). "Influence of methylphenidate on eating in obese men". Obes. Res. 12 (2): 224–32. doi:10.1038/oby.2004.29. PMID 14981214.

  169. ^ Volz TJ (2008). "Neuropharmacological mechanisms underlying the neuroprotective effects of methylphenidate". Curr Neuropharmacol. 6 (4): 379–85. doi:10.2174/157015908787386041. PMC 2701286. PMID 19587858.


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